[결핵진료지침 4판.2020] 소아청소년 결핵_3

4. 소아청소년 잠복결핵감염

 잠복결핵감염(latent tuberculosis infection, LTBI)은 결핵균이 체내에 존재하나 질병의 증거가 없는 경우로 투베르쿨린 검사(tuberculin skin test, TST)나 인터페론감마 분비검사(interferon-γ releasing assay, IGRA)와 같은 결핵균 감염검사에서 양성이지만 증상이 없고, 신체검사도 정상이며, 흉부X선 검사에서 정상 또는 치유된 증거(예, 폐 또는 폐문 림프절의 석회화)가 있는 상태로 정의한다. LTBI는 인간의 면역체계와 결핵균 사이에 균형을 이루고 있는 상태로, 이 균형이 깨지면 결핵균의 숫자가 증가하여 활동성 결핵으로 발전될 가능성이 높아진다. 따라서 LTBI를 진단하고 치료하는 것은 후일 감염원으로 작용할 활동성 결핵의 발생을 근본적으로 없애는 방법이므로 결핵관리에 있어 필수적이다. 잠복결핵감염의 치료를 과거에는 “예방요법(prophylaxis)” 또는 “예방적 치료(prophylactic treatment)”라는 용어로 사용하던 것을 “잠복결핵감염의 치료(treatment of LTBI)”로 전환하려는 것은 한 국가의 성공적인 결핵관리를 위해서 LTBI 치료의 중요성을 더욱 강조하는 전략이다.

 

 1. 소아청소년 잠복결핵감염의 중요성

  LTBI를 진단하는 대상은 성인과 소아·청소년에서 차이가 있다. 성인에서는 호흡기 결핵 환자와의 최근 접촉자도 LTBI 진단 대상이 되지만 주로 활동성 결핵으로 발전할 위험군(HIV 감염, 2차 면역저하, 신질환, 당뇨병 등)인데 반해 소아청소년에서는 주 대상의 대부분이 호흡기 결핵 환자와의 최근 접촉자이다. 결핵 접촉자 조사와 관련된 용어 정의는 표 1을 참조한다.

 

 

  LTBI의 치료 대상도 성인과 소아에서 차이가 있다. 국가마다 그 기준이 다르지만 성인에서는 처한 상황에 따라 치료 여부가 결정되는 반면에 소아와 청소년에서는 잠복결핵감염으로 진단되면 모두 치료를 받아야 한다. 그 이유는 소아와 청소년에서는 성인에 비해 최근 감염일 가능성이 높고, 치료 약제에 보다 안전하며, 미래에 결핵으로 진행하여 감염원으로 작용할 수 있는 삶의 기간(여명)이 더 길기 때문이다. 또한 결핵균에 감염되어 질병으로 발전될 위험은 초감염의 시기가 어릴수록 높아서 건강한 성인은 5-10%인 반면에 영아는 50%이며, 사망까지도 초래할 수 있는 결핵성 수막염과 좁쌀 결핵과 같은 파종성 결핵의 발생 확률도 영아에서 더 높다(표 2).

 

 

 

2. 잠복결핵감염 검사의 적응증

권고요약

∙ LTBI 검사는 전염성 결핵 환자와의 접촉자에게 시행하고, 사람면역결핍바이러스 감염자, 결핵발병의 위험성이 높은 환자군에서 면역억제치료를 시작하기 전에 반드시 시행한다(IA). ∙ 전염성 결핵 환자에게 노출된 가족접촉자, 밀접접촉자, 일상접촉자 중 면역억제자 및 5세 미만 소아는 가능한 빨리 검사를 시행하고, 결과가 음성인 경우 8주 후에 검사를 반복한다(IA). ∙ 5세 이상의 일상접촉자 중에서 비씨지를 접종 받은 건강한 소아청소년인 경우에는 LTBI 검사를 감염원과의 접촉 후 8주가 경과된 시점에 1회만 시행할 수도 있다(IIB).

   LTBI는 결핵균에 감염되었지만 활동성 결핵 상태가 아닌 경우이므로 LTBI 검사란 결핵균 감염 여부를 확인하는 검사와 함께 활동성 결핵이 아닌 것을 확인하는 과정도 포함한다.

 

  LTBI 검사는 전염성 결핵 환자와 접촉력이 있거나 사람면역결핍바이러스(HIV)의 감염자, 결핵 발병의 위험성이 높은 환자군에서 면역억제치료를 시작하기 전에 반드시 시행한다. 결핵 발병의 위험성이 높은 환자군은 당뇨, 만성신부전, 영양결핍, 선천 또는 후천적 면역결핍, tumor necrosis factor(TNF) 길항제를 투여 받는 환자 등이다. 면역억제치료에는 장기간의 전신적 코티코스테로이드 투여, 장기이식, TNF-α 길항제 또는 억제제 투여 등이다. 병원에 입원할 때나 입학 등 단체생활 전에 감염자를 찾기 위한 집단적 선별검사로 LTBI검사를 시행하지 않는다. 효과 측면에서 그 가치가 떨어지고, 감염 가능성이 높지 않은 상황에서 TST의 위양성 결과로 치료를 받을 가능성도 있기 때문이다. 다만 의료기관, 산후조리원, 학교, 유치원, 어린이집, 아동복지시설 등 특정 집단시설 내에서 결핵 발병 사례가 많은 상황을 고려하여 이를 예방하기 위한 방법으로 대상자를 선정하여 선별검사를시행하기도 한다.

 

  결핵균 감염 시 결핵균 항원에 대한 지연 과민반응은 결핵균에 감염된 후 2-8주에 형성되므로 전염성 결핵환자와 접촉을 하고 8주가 경과되지 않은 경우 LTBI에 대한 검사 결과가 음성이 나올 수 있다. 비씨지를 접종받은 5세 이상의 건강한 소아청소년은 결핵균 감염 후 파종성 결핵으로의 발전 확률이 극히 낮고 전염성 결핵환자와의 일상적 접촉인 경우는 긴밀 접촉을 한 경우에 비해 감염의 가능성도 상대적으로 낮다. 따라서 일상접촉자의 경우 처음 검사 시점이 마지막 접촉일로부터 8주에 가까운 경우에는 LTBI 검사를 지연 과민반응이 완성되는 시점인 결핵환자와 마지막 접촉 후 8주가 경과된 시점까지 기다렸다가 1회 검사로 감염 여부를 확인 할 수도 있다.

 

3. 잠복결핵감염 검사 방법

  현재까지 LTBI 진단에는 두 가지 방법이 사용되고 있다. 과거 수십 년 전부터 사용되고 있는 TST와 다른 하나는 비교적 최근에 사용되기 시작한 IGRA이다. 두 검사 모두 결핵균의 항원에 대한 면역학적 반응을 평가하는 방법으로 활동성 결핵과 LTBI를 구분할 수는 없다. 또한 LTBI에 대한 표준 검사법이 없으므로 두 검사의 결과가 다를 때 어떤 검사의 결과가 정확한 것인지 단정지을 수 없다. 따라서 추후 명쾌한 결론이 있기 전까지는 두 검사의 장단점(표 3)을 고려하여 검사를 시행해야 한다. 그러나 파종성 결핵의 발생 확률이 상대적으로 높은 5세 미만에서는 IGRA의 민감도가 TST에 비해 떨어지므로 사용하지 않는 것을 권고한다.

 

 

1) 투베르쿨린 검사

권고요약

∙ 2 TU의 PPD RT 23을 피내주사하고 48-72시간 후에 판독한다. ∙ TST 판독 시 과거 1세 이전에 접종한 비씨지 접종력은 고려하지 않는다. ∙ 판독기준은 경결이 10mm 이상이면 양성으로 판독한다. 단, 접촉자 검진시 경결이 10mm 미만이어도 이전 결과보다 6mm 이상 증가하였으면 양전으로 판정하는 경우가 있다(본문 참조). ∙ 또한 비씨지를 접종 받지 않은 신생아의 경우 경결이 5mm 이상이면 양성으로 판독한다. ∙ 3개월 미만의 영아에서는 감염이 있더라도 TST 결과가 음성으로 나올 가능성이 높다는 점을 숙지해야 한다.

  TST에 이용하는 결핵균 항원을 PPD (purified protein derivatives)라고 부르며 결핵균 배양액의 단백질 침전으로 제조한다. 피내주사(intradermal injection) 용량은 5TU (tuberculin unit)의 PPD-S (PPD-standard) 또는 2TU의 PPD RT 23이며 국내에서는 2TU PPD RT 23이 사용되고 있다.

 

  피내주사 48-72시간 후에 형성되는 지연 과민반응(delayed hypersensitivity)을 관찰하여 판독한다. 결핵균에 감염시 결핵균 항원에 대한 지연 과민반응은 결핵균에 감염된 후 2-8주에 형성되며 적절한 치료 후에도 대부분 평생 지속된다.

 

  수두나 MMR 같은 생백신 접종과 동시에 시행할 수 있다. 그러나, 시간을 두고 따로 하는 경우는 생백신 접종에 의해서 TST 반응이 억제될 수 있기 때문에 접종을 하고 적어도 4주가 경과한 후에 TST를 실시해야만 한다.

 

  (1) 투베르쿨린 검사 방법

   검사는 주로 사용하지 않는 팔의 팔꿈치 10cm 아래의 전박 안쪽 피부에 피내주사 한다. 주사 부위에 긁힌 자국, 부종, 화상, 습진, 발진이 있거나 정맥이 보이는 곳은 피한다. 주사할 부위는 알코올로 닦고 말린다.

 

   27-Gauge 주사기에 2TU PPD RT 23 0.1mL를 주입시킨 후 주사침의 입구는 위로 향하고, 주사침을 피부의 5-15도 각도로 찌른 후 흡인하지 말고 그냥 주사한다. 이 때 직경 6-10mm의 팽진이 생겨야 한다(그림 1).

팽진의 크기가 검사 수기의 정확도를 판단하는 것은 아니나 PPD가 밖으로 많이 흘러나왔거나 팽진이 전혀 생기지 않았다면 반대쪽 전박이나 같은 쪽 전박의 이전 주사 부위에서 5cm를 띄어 다시 실시한다.

 

   피가 한 방울 나오더라도 이것은 정상이다. 피는 거즈로 닦을 수 있으나 주사 부위를 문지르지는 말아야 한다. 1회용 반창고를 붙이면 안 되고, 가렵더라도 긁지 말도록 교육시킨다. 샤워나 목욕 등은 평소대로 해도 무방하다.

 

  (2) 투베르쿨린 검사 판독

   PPD 주사 후 48-72시간 사이에 TST 판독의 경험이 있는 의료인에 의해 판독하는데 자가 판독을 하게 해서는 안 된다. 전박 장축의 수직방향으로 경결(induration)의 가장 긴 직경을 손가락 끝으로 촉지해서 mm로 표시하는데, 이 때 발적의 크기는 고려하지 않는다.

 

   환자의 상태에 따라(예, 면역 저하자) 양성 기준이 달라질 수 있으므로 단순히 양성, 음성으로 표시하지 말고 실제 크기를 기록한다(예, 0mm, 12mm). 만약 물집이 보인다면 강양성으로 같이 기록한다(예, vesicle의 첫 자인 V로 표시).

 

    검사자에 따른 측정오차를 줄이기 위하여 손가락 끝으로 촉지하여 판독하는 대신 중간 굵기의 볼펜으로 밖에서 안으로 선을 그어 경결로 인한 양측의 저항부위의 크기로 판독하는 방법(ball-point pen method)도 사용할 수 있다. PPD에 의한 지연 과민반응이 1주일까지 지속되기도 하나, 검사 후 72시간 이상이 경과하여 판독이 어려우면 TST를 즉시 다시 시행한다.

 

    TST의 양성 기준은 각 나라의 결핵 발생 빈도와 맞물려 차이가 있으나 대부분의 국가에서 경결 크기 10mm이상을 양성으로 정하고 있다. 결핵 발생 빈도가 중등도이고 BCG를 국가예방접종으로 실시하고 있는 점을 감안하면 우리나라도 10mm 이상을 양성 기준으로 정할 수 있다. 비씨지 백신 접종자와 비결핵 항산균 감염자에서 TST 위양성이 나타날 수 있다. 하지만 메타분석 연구결과에 의하면 TST의 양성 기준을 10mm 이상으로 정의했을 때 비씨지 피내접종을 1세 이전에 시행하면 위양성률은 6.3%이며, 비씨지 접종 후 10년 이상이 경과되면 위양성률은 1%에 불과하였다. 비결핵 항산균 감염으로 인한 위양성률 또한 2%에 불과하였다. 그러나 비씨지를 1세 이후에 접종하면 위양성률은 40%이며, 10년 이상 경과되어도 위양성률이 20%로 보고되어 이 경우에는 TST의 진단적 가치는 많이 떨어진다. 경결이 15mm 이상이거나 물집이 생긴 경우는 강양성으로 판독하며 결핵균 감염의 강한 증거로 간주될 수 있다. TST 반응은 72시간이 지난 후에도 계속될 수 있어 72시간이 경과한 후에 음성에서 양성 기준으로 전환된다면 양성으로 판독한다.

 

   TST에서 위음성 반응이 나타나는 경우로는

   1) 검사 당시 피하주사 또는 너무 적은 양의 항원성분을 주사하는 등 PPD를 잘못 투여한 경우와 PPD를 잘못 보관한 경우,

   2) 약독 생백신을 접종하고 4주 이상 경과되지 않았을 때,

   3) 무력증(anergy), 면역저하 및 면역결핍이 있는 경우,

   4) 스테로이드(prednisolone)를 하루에 kg당 0.5mg이상 사용 시,

   5) 어린 연령,

   6) 홍역, 수두, 인플루엔자 감염 등 일시적 면역저하 상태를 유발할 수 있는 바이러스 감염 시,

   7) 최근의 결핵감염으로 아직 면역반응을 보이지 않고 있는 경우,

   8) 파종성 결핵 등이 있다.

활동성 결핵이 있어도 초기에는 면역기능이 정상인 소아에서 약 10-40%가 위음성결과가 나올 수 있는데, 특히 파종성 질환인 결핵성 수막염과 좁쌀 결핵이 있는 경우는 위음성결과의 확률이 더욱 높다.

 

(3) 연속적인 투베르쿨린 검사(serial TST) - 접촉자검진

  호흡기를 통하여 결핵균이 침범하면 2-8주에 걸쳐 결핵균에 대한 세포매개성 면역반응이 형성된다. 결핵 감염검사에 이용되는 TST는 결핵균에 대한 세포매개성 면역반응을 확인하여 간접적으로 결핵감염 여부를 확인하는 방법이다. 그러므로 전염성 결핵환자와 접촉하여 결핵균에 감염되어도 8주 이내로는 결핵감염검사에서 음성 결과를 보일 수 있으므로 전염성 결핵환자와 마지막으로 접촉한 지 8주가 지나지 않은 기간(window period)에 결핵감염검사를 시행하였을 때 위음성이 나올 수 있다. 그러므로 접촉 직후에 시행한 결핵감염검사 결과가 음성이더라도 활동성 폐결핵 환자와 접촉한 지 8주가 경과하지 않았다면 마지막으로 접촉한 지 8주 후에 TST를 다시 시행해서(serial TST) 음성결과를 다시 확인해야 결핵균에 감염되지 않았다고 판단할 수 있다.

소아청소년의 전염성 결핵 환자와의 접촉자 검진에서 첫 번째 TST 결과가 5mm 미만인 경우 두 번째 TST결과가 10mm 이상이면 양전된 것으로 판정한다. 그러나 접촉한 감염원이 전염력이 높은 경우, 접촉자가 감염원과 긴밀하게 또는 장기간 접촉한 경우, 접촉자가 5세 미만이거나 면역 저하자인 경우 등에서는 이전 결과보다 6mm 이상 증가하면 양전된 것으로 간주할 수 있다(예, 3mm → 9mm). 첫 번째 TST 결과가 5-9mm인 경우는 두 번째 TST 결과가 6mm 이상 증가하였을 때 양전으로 판정한다.

 

(4) 연속적인 투베르쿨린 검사(serial TST) - 결핵균에 지속적인 노출 위험이 있는 사람에서 정기적검진

  결핵균을 다루는 검사실 또는 결핵 환자와 접촉이 많은 환경에서 일하는 사람들에 대해서 최근 결핵 감염 여부를 알아보기 위해 일정 기간마다(예를 들어 1년에 한번씩) 정기적으로 TST를 시행할 때 이전의 TST 결과가 5mm 미만인 경우 다음 TST 결과가 10mm 이상일 때 양전으로 판정하고, 이전의 TST 결과가 5-9mm인 경우는 이전보다 6mm 이상 증가하였을 때 양전으로 판정하며, 이는 최근 감염을 의미한다.

 

  *2단계 투베르쿨린 검사(two-step TST)

  결핵균에 감염된 지 오랜 기간이 경과된 사람에게 TST를 시행하면 처음에는 음성 결과로 나올 수 있다. 그런데 두 번째 TST를 1-4주 후에 시행하면(2단계 TST) 첫 번째 검사로 인해 기억면역반응이 자극되어 양성 결과로 전환되는데 이를 증폭효과(booster effect)라 한다. 즉 이 경우는 이미 LTBI가 존재함을 의미하는 것이므로 이후의 주기적인 TST는 무의미하다. 만약 이 경우에 2단계 TST를 시행하지 않았다면 일정 기간이 경과한 후에 다시 시행한 다음 번의 TST 양성 결과는 새로운 결핵감염에 의한 양전으로 오인되게 된다. 따라서 이러한 2단계 TST는 접촉자 조사에는 사용하지 않으며, 의료 종사자나 교정기관 종사자 등 결핵균에 지속적인 노출 위험이 있어 일정기간마다 주기적으로 TST가 필요한 사람들의 기저검사로 단 1회만 시행한다.

 

   첫 번째 TST에서 음성으로 나와서 2단계 TST를 시행했는데 음성이면 주기적으로 TST를 시행하고, 2단계 TST에서 양성이면 과거 결핵감염, 비씨지 접종 또는 비결핵 항산균 감염 때문에 발생할 수 있는 증폭효과에 의한 양전(음성 → 양성)이므로 이후 주기적인 TST를 시행하지 않는다.

 

2) 인터페론감마 분비검사(IGRA)

권고요약

∙ 만 5세 미만 연령에서는 LTBI 검사 방법으로 IGRA를 사용하지 않아야 한다(IID). ∙ 5-18세 소아청소년에서 LTBI 검사 방법으로 특별한 상황을 제외하고 IGRA 단독 사용 또는 TST/IGRA 동시 사용은 권장하지 않는다(IID). ∙ 비씨지를 1세 이후에 접종 받았거나, 2회 이상 접종 받은 경우는 5세 미만 연령을 포함한 전 연령에서 TST를 실시하지 않고 IGRA로만 결핵감염 여부를 확인한다(IIA). ∙전염성 결핵 환자의 가족접촉자 또는 밀접접촉자에서 TST 검사 결과가 10mm 이상이면 결핵 감염으로 진단하고 추가적인 IGRA 사용을 권장하지 않는다(IIID). ∙ 중･고등학교 내 집단 결핵 발생 시 접촉자 조사에서 TST 결과가 10-14mm로 양성인 경우에는 추가적인 IGRA 검사를 고려할 수 있으며(IIIB), TST 결과가 15mm 이상인 경우에는 결핵 감염으로 진단하고 추가적인 IGRA 검사를 시행하지 않는다(IIID). ∙ 5-18세의 일상접촉자를 대상으로 단체로 조사를 시행하는 경우는 IGRA 단독 사용을 고려해 볼 수 있다(IIIB).

  현 시점에서 LTBI를 확진할 수 있는 방법은 없으므로 LTBI에 대한 TST나 IGRA의 명확하고 완전한 민감도와 특이도를 결정하는 것은 불가능하다. 따라서 국가에 따라 LTBI 검사에서 IGRA 사용 지침이 다르며, IGRA를 사용하는 경우에는 어린 연령에서의 낮은 민감도 때문에 일반적으로 5세 이상 연령에서의 사용을 권하고 있다.

TST와 마찬가지로 IGRA도 결핵균 감염 및 결핵의 위험이 낮은 사람에게 사용되지 말아야 한다. 전염성 결핵환자와 접촉한 5-18세 소아청소년에서 IGRA 단독 사용 또는 TST와 IGRA 동시 사용은 일반적으로 권장하지 않는다.

 

  국내에서는 비씨지를 접종 받았던 5세 이상 소아청소년에서 TST 결과가 위양성의 가능성이 높을 경우(예, 활동성 호흡기 결핵 환자와의 접촉력 없이 다른 이유로 우연히 검사한 TST에서 10-14mm의 경결을 보인 경우), TST 결과가 음성이나 결핵감염의 위험도가 높거나 결핵 질환으로 진행할 가능성이 높고 불량한 예후를 초래할 수 있는 경우나 결핵 질환이 강력히 의심되는 상황에서는 IGRA를 추가적으로 사용할 수 있다. 접촉력 여부와 무관하게 TST 검사에서 경결의 크기가 15mm 이상인 경우는 IGRA를 추가적으로 시행할 필요는 없으며 결핵감염으로 진단할 수 있다.

 

  특별한 상황을 제외하고 TST 시행 없이 IGRA만의 단독 사용에 의한 진단은 권하지 않는다. 여기서 특별한 상황이란 비씨지를 1세 이후에 접종 받았거나 2회 이상 접종 받아 TST 결과가 위양성확률이 높은 경우, 또는 학교와 같이 검사의 대상자 수가 매우 많거나 TST의 수행이 어려운 상황에서의 접촉자 조사를 의미한다.

 

  국내에서 시행된 최근 두 연구에서 중·고등학교 내 집단 결핵 발생으로 인한 접촉자 조사 시 TST 결과가 양성(10-14mm)인 경우 IGRA를 추가로 실시하여 그 결과에 따라 LTBI 치료 여부를 결정하는 TST/IGRA 2단계 검사를 시행하였다. 치료받지 않은 TST 양성 접촉자들을 장기 추적 관찰하였으며, IGRA 결과가 음성인 접촉자들에서 IGRA 양성인 경우와 비교할 때 결핵 질환 발생률이 유의하게 낮았다. 따라서 TST 양성 접촉자에서 추가적인 IGRA 검사는 LTBI 치료 대상 선별에 효율성을 줄 수 있을 것으로 결론을 제시하였다.

이를 근거로 중･등학교 내 집단 결핵 발생 시 접촉자 검진에서 TST/IGRA 2단계 검사를 고려할 수 있다. 또한 중･고등학교에서의 접촉자 조사 시 같은 반이 아닌 일상접촉자는 감염 위험이 같은 반보다는 상대적으로 낮으므로 TST 없이 IGRA 단독 사용도 고려해 볼 수 있다.

 

  선천적 또는 이차적 원인으로 면역결핍이 있는 소아청소년에서 LTBI 진단을 위한 첫 검사는 TST로 시행한다. 이 경우 만약 TST 결과가 음성이라면 IGRA를 추가로 시행할 수 있다.

 

  IGRA를 위한 혈액 채취는 TST를 시행하고 4일 이상이 경과되면 IGRA의 양성 결과를 증가시킨다고 알려져 있으므로 TST를 판독하는 날에 시행하는 것이 이상적이다.

 

 

 

 

2023.06.02 - [결핵] - [결핵진료지침 4판.2020] 소아청소년 결핵_2

[결핵진료지침 4판.2020] 소아청소년 결핵_2

 

 

 

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대한결핵 및 호흡기학회, 『결핵진료지침(4판) 2020』,질병관리본부,2020